Pilaralisib analogue (XL147 analogue) is a selective and reversible class I PI3K inhibitor for PI3Kα/δ/γ.

PI3Kγ:23 nM, PI3Kα:39 nM, PI3Kβ:383 nM, PI3Kδ:36 nM

用XL147,拉帕替尼,曲妥珠单抗或XL147加每种HER2拮抗剂随机治疗具有BT474异种移植物的无胸腺小鼠.每种单一疗法明显抑制肿瘤生长,且联合给药比单独用药效果高很多.XL147和曲妥单抗联用抑制pHER3比其他处理抑制pHER3效果高很多.在所有三种单一药物中,XL147是统计学上显示的唯一抑制核pAKT水平的一种.细胞质pAKT水平没有可检测到的变化.

XL147浓度为20 μM时诱导细胞死亡。用XL147处理导致PI3K的剂量依赖性抑制。抑制细胞凋亡的同时,XL147诱导细胞周期蛋白D1和pRB的减少和CDK抑制剂p27KIPI水平的增加,但是在总的或切割的多聚（ADP-核糖）聚合酶（PARP）上水平没有可检测到的变化。用XL147处理,导致pAKTS473/T308和pS6S240/244的剂量依赖性减少。XL147是选择性的可逆PI3K抑制剂,作用于p110α时IC50为40 nM。XL147抑制PI3K亚型,是ATP竞争性抑制剂。在一组HER2过表达人乳腺癌细胞系中,用XL147处理消除AKT和S6磷酸化,但也诱导HER??3和其他RTK的表达和磷酸化。在HER2 +细胞中,用siRNA抑制HER3或用HER2抑制剂曲妥珠单抗或拉帕替尼共处理可增强XL147诱导的细胞死亡和对pAKT和pS6的抑制作用。

Cells including BT474, HCC1937 et al. are seeded in 100-mm dishes in media containing 2.5% FBS with or without XL147. After 3 days, detached and adherent cells are pooled, ?xed, and labeled with propidium iodide by using the APO-BrdU kit. Labeled cells are analyzed using the Becton Dickinson FACSCalibur system. (Only for Reference)